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포커스Ⅰ

과기정통부 포스트게놈사업 우수성과 소개

① 표준화된 메타유전체 분석 파이프라인 구축

과제명 유전체 정보 개방형 분석 서비스 환경 구축 – 메타게놈 데이터
과제책임자/연구기관 김지현 / 연세대학교
성과 내용

본 연구는 미생물 군집 및 전 메타게놈 데이터 분석 파이프라인을 구축하여 대용량 데이터의 분석 서비스를 제공하고(1단계),
분석 서비스 시스템의 고도화(2단계)를 목표로 진행됐다.

개발된 시스템은 부처 협력 연구인 근권 마이크로바이옴과 토마토의 병저항성과의 관계를 밝히는 데 활용되었다.
즉, 토마토 근권의 전 메타유전체 해독 염기서열을 분석하여 풋마름병 저항성 환경에 특이적으로 많은 플라보박테리아 TRM1의 유전체 서열을 확보한 것이다.

이를 통해 확보한 분석 정보로부터 균주의 생장 특성을 파악하여 난배양성 TRM1 균주의 배양, 순수분리가 가능하게 되었다.
또한, 감수성 토마토 품종에서 TRM1에 의한 풋마름병 억제를 규명하여 2018년 Nature Biotechnology (2020 IF = 54.908)에 발표했다.

표준화된 메타유 전체 분석 파이프라인은 식물 근권뿐만 아니라 동물실험, 임상시험 등 다양한 환경에 적용될 수 있으며,
기존 군집 분석의 한계를 넘어 새로운 미생물의 분리, 배양, 기능 규명 연구를 촉진할 것으로 기대된다.

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성과정보(논문) Rhizosphere microbiome structure alters to enable wilt resistance in tomato
[Nature Biotechnology (2018.10)]

② 여성생식기 내 미생물의 유전적 요인과 여성 질환과의 연관성 규명

과제명 장내 마이크로바이옴과 제 2형 당뇨의 연관성 규명
과제책임자/연구기관 고광표 / 서울대학교
성과 내용

프리보텔라는 질내 미생물 중 잠재적 유해균이며 프리보텔라가 증가하고 유익균인 락토바실러스가 감소 시,
다른 복합 요인과 함께 세균성 질염 등 여성 질환을 유발하는 것으로 알려져 왔다.

본 연구팀은 여성생식기 내 미생물집단의 유전적 영향에 주목하여 인체 유전인자와 질내 박테리아와의 연관성을 규명하고자 하였다.
따라서 유전적인 요인을 분석하는 최적의 연구 대상인 한국인 일란성과 이란성 여성 쌍둥이, 그리고 그의 가족 등을 포함한 542명의 샘플을 분석하였다.
유전자 연관성이 가장 높은 일란성 쌍둥이의 질내 미생물집단이 가장 유사한 것으로 나타났으며,
이는 인체 유전에 의하여 질내 미생물집단이 달라진다는 결과를 최초로 밝혀낼 수 있었다.

질내 미생물군 중 하나인 프리보텔라 박테리아는 락토바실러스와 더불어 인체의 유전적 요인을 영향을 가장 많이 받았으며,
특히 인체 면역유전자 중 하나인 IL5의 단일유전자 변이에 따라 프리보텔라의 존재여부가 결정되는 것으로 나타났다.

또한 프리보텔라가 여성의 비만과 연관이 있을 가능성도 제시하였다.
12주 고지방 식이요법으로 비만을 유도한 쥐에서 프리보텔라가 증가하는 것을 관찰하였고
비만유도 쥐의 질내 미생물을 일반 쥐의 생식기로 이식시키면 비만이 될 가능성이 있는 지표, 즉 내독소혈증이 증가하는 것으로 나타났다.
이는 기존 연구에서 더 나아가 프리보텔라와 같은 질내 미생물이 비만 등의 대사성 질환까지 영향을 줄 수 있는 가능성을 나타낸 것이다.

특히 여성 질환이나 비만과 연관성이 깊은 프리보텔라 박테리아의 인체의 유전적 영향을 밝힘으로써 향후 질염, 조산 등 질환에 있어
미생물군집유전체의 특성에 기반한 맞춤형 치료제 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

이 논문은 인체의 유전적 요인과 질내 미생물군총의 연관성, 비만과 같은 대사성 질환과 질내 미생물군과의 연관성을
최초로 보고한 연구논문이다.

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성과정보(논문) Prevotella as a Hub for Vaginal Microbiota under the Influence of Host Genetics and Their Association with Obesity
[Cell Host & Microbe (2017.1.)]

③ 유도 만능 줄기세포의 미분화 배양 용기 개발

과제명 유전단백체 타겟 지향적 난치암 제어기술 개발
과제책임자/연구기관 양은경 / 한국과학기술연구원
성과 내용

본 연구팀에서는 나노컬럼 어레이를 줄기세포의 대량 생산이 가능한 배양용기로 적용하는 기술을 개발하였다.

나노컬럼 어레이는 줄기세포와 약한 접착력을 보임으로 균질한 크기의 유도 만능 줄기세포 스페로이드를 형성하도록 유도한다.
이때 줄기세포능(stemness)을 증진하고 미분화 성질 유지를 최적화할 수 있도록 나노컬럼 어레이의 물리적 성질과 밀도 및 길이를 조절하였다.

이를 통해 대면적의 나노컬럼 어레이 생산이 가능하며, 유도 만능 줄기세포의 스페로이드는 부착력이 약해 배양 용기로부터 쉽게 얻을 수 있을 뿐 아니라,
나노컬럼 어레이를 여러번 재사용할 수 있다는 것도 확인하였다. 또한 이렇게 형성된 유도 만능 줄기세포의 스페로이드는 다양한 세포로 분화 가능함을 확인하였다.

본 기술은 유도 만능 줄기세포의 균질한 배양을 위한 효과적인 시스템을 제공하고, 미분화 상태로 대량 배양 생산이 가능하므로
향후 줄기세포를 이용한 조직 재생 및 치료 산업에 응용 가능할 것으로 예상된다.

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성과정보(논문) 유도만능 줄기세포의 배양 용기 및 배양 방법
[국내 특허등록 제 10-1856033호, 2018.5.2]

④ 크로마틴 리모델러에 의한 3차원 염색체 구조 조절

과제명 크로마틴 구조기반 간암/유방암 예후예측 3D-nucleome 바이오마커 발굴
과제책임자/연구기관 이대엽 / 한국과학기술원
성과 내용

본 연구에서는 효모에서 ATP 의존성 염색질 개조 효소를 일시적으로 결여시키고, in situ Hi-C를 진행함으로써
염색질 개조효소들이 3차원 유전체 조직화에 미치는 영향을 확인하였다.

대표적인 8가지 염색질 개조효소들은 각자 다른 경향성으로 유전체의 3차원 구조를 조절하는 것으로 나타났다.
그 중 Chd1p과 Swr1p 그리고 RSC 복합체의 촉매소단위인 Sth1p 단백질은 세포 주기와 염색체의 서열 및 맥락에 따라 다양한 기능을 수행했다.
따라서 본 연구는 ATP 의존성 염색질 개조효소의 활성 자체가 각각의 세포 주기에서 염색체의 내용에 따라 3차원 구조를 조절함을 밝혔다.

ATP 의존성 염색질 개조효소는 유방암을 비롯한 다양한 암종 에서 암의 발생과 전이에 깊게 관여하는 것으로 알려져 있다.

본 연구는 이러한 ATP 의존성 염잭실 개조효소가 유전체의 3D 구조를 조절할 수 있다는 결과를 보여줌으로써
다양한 암종에서 암 특이적인 3D 구조가 관측될 수 있다는 가능성을 제시하였다.

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성과정보(논문) A compendium of chromatin contact maps reflecting regulation by chromatin remodelers in budding yeast
[Nature Communications (2021.11)]

⑤ 신규한 간암조기진단 마커 발굴 및 alternative 스플라이싱 기전에 의한 간암발생기전 규명

과제명 간질환 통합 RNA유전체 기반 확립 및 기전 규명 연구
과제책임자/연구기관 남석우 / 가톨릭대학교
성과 내용

본 연구팀은 다단계 간질환 통합 유전체 분석을 통해, 10개의 조기간암 진단후보 유전자를 발굴하였다.

면역염색기법을 활용하여 조기에 간암을 진단할 수 있는 바이오마커로 BANF1, PLOD3, SF3B4를 선정하였다.
새로 발굴한 3개의 바이오마커중 스플라이싱 조절인자 기능을 하는 SF3B4는 간암환자에서 높은 비율로 유전자가 증폭되었다.
이를 종양억제 유전자인 KLF4의 전사체에 작용하였고, alternative 스플라이싱을 일으키는 것을 발견했다.
이를 통해 정상적인 KLF4단백질이 만들어지지 못하게 하여 종양 발생에 관여하게 되는 것을 밝혀낼 수 있었다.

연구 결과로 밝혀낸 3개의 조기간암 진단 바이오마커를 활용하여, 간암을 조기에 진단하고, 이를 활용하여 간암환자의 5년 생존율을 높일 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 간암 발생과정에 관여하는 신규한 기전을 밝혀내, 이를 표적으로 하는 치료제를 개발한다면 간암 치료를 위한 치료제로도 사용 가능할 것으로 보인다.

본 연구개발 결과를 도출하는 전략을 다른 장기의 고형암에 적용할 경우, 여러 다른 암종의 치료전략에 활용할 수 있을 것이며,
궁극적으로 본 연구성과를 통해 국가 바이오의약 산업의 발전에 기여하고, 국민들의 건강증진에 기여할 것으로 사료된다.

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성과정보(논문) Barrier to autointegration factor 1, procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 3, and splicing factor 3b subunit 4 as
early-stage cancer decision markers and drivers of hepatocellular carcinoma
[HEPATOLOGY, (2018.04)]

⑥ 비소세포 폐암 전이에 따른 암세포 및 주변 미세환경의 변화 분석

과제명 단일세포 전사체 기반 폐암 전이 - 치료예측 기술개발
과제책임자/연구기관 안명주 / 삼성서울병원
성과 내용

본 연구진은 비소세포폐암 환자 44명의 암 조직과 주변의 정상 조직, 그리고 전이된 암 조직을 수집하여
단일세포 전사체 분석(single cell RNA sequencing)을 시행하였다.

이를 통해 폐 암의 전이에 따른 암세포 및 주변 미세환경 내 세포들의 조직학적, 세포학적 다양성에 대한 대량의 정보를 제공할 수 있었다.
또한 분석된 208,506 세포에서 9개의 주요 세포 계통을 분리하고, 각 세포 계통에서 주요 특성을 발굴하였다.

대표적으로 암세포의 아형 분석을 통해 정상 세포에서 전이형 세포로의 변화 궤도를 발견하였고,
전 병기에 걸쳐 기질세포와 면역세 포의 동적 변화가 암을 유발하고 면역을 저하시키는 종양미세환경을 형성하는 것을 발견하였다.
이러한 결과는 비소세포폐암에서 효과적인 치료법을 개발할 수 있는 근거가 될 것으로 기대된다.

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성과정보(논문) Single-cell RNA sequencing demonstrates the molecular and cellular reprogramming of metastatic lung adenocarcinoma
[Nature Communications (2020.4.)]